第四军医大学西京皮肤医院李春英教授团队最新研究揭开辛伐他汀治疗白癜风的新机制

白癜风是表皮黑素细胞被选择性破坏所致的色素脱失性性常见皮肤病，全球发病率约0.5-2.0%，临床表现为皮肤和黏膜处局限性或泛发性白斑，严重影响患者身心健康且治疗困难。目前发病机制尚未完全明确，临床尚无针对性治疗方法，疗效不尽如人意。李春英教授研究团队一直致力于研究氧化应激在白癜风发生发展中的作用。团队前期系列研究证实白癜风患者重要抗氧化酶存在遗传多态性，抗氧化酶或抗氧化通路功能障碍，白癜风黑素细胞抵御氧化应激能力下降，因此寻找保护黑素细胞抵抗氧化应激损伤的靶向药物是白癜风治疗的重要策略。

辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其实是一种“老药”，FDA于1989年批准其为治疗高胆固醇血症的特效药物。然而近年研究发现，辛伐他汀除了其经典的降脂作用外，还具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤及抗氧化等多效性作用，并且其抗氧化作用已在多种疾病中得到证实。

该团队研究发现，辛伐他汀作用黑素细胞的安全有效药物浓度范围为 0.1μM-1μM，此区间药物浓度处理黑素细胞后，由H2O2诱导的黑素细胞氧化应激损伤得到改善，CCK-8检测显示细胞活力显著升高，流式细胞术结果显示凋亡、胞内ROS 水平降低，胞内抗氧化酶CAT、SOD均显著升高，且上述现象均呈浓度依赖趋势。此外Western和RT结果示辛伐他汀显著促进Nrf2的表达与活化，并增强其下游抗氧化相关基因HO-1、NQO-1表达。免疫荧光结果显示辛伐他汀可以促进Nrf2的磷酸化与核转位，特异性敲除Nrf2后可抑制上述现象。

该团队进一步研究发现辛伐他汀可促进黑素细胞内p-Erk、p-JNK、p62的表达，应用Erk、JNK信号通路抑制剂均可抑制Nrf2的活化与转位，转染p62干涉片段也可部分抑制Nrf2信号。且Erk、JNK的磷酸化与p62间存在相互作用关系。最后作者加入胆固醇进行回复实验未发现辛伐他汀作用的Nrf2信号通路发生变化，而加入甲羟戊酸后辛伐他汀激活Nrf2信号通路的作用明显减弱。证实辛伐他汀对氧化应激下黑素细胞的保护作用依赖甲羟戊酸而非胆固醇。

该项目负责人李春英教授指出，白癜风的治疗一直缺乏有效的FDA批准药物，而辛伐他汀于1989年被FDA批准为治疗高胆固醇血症的特效药物，且在白癜风小鼠动物模型及人原代黑素细胞氧化应激模型中均表现了很好的改善作用。FDA批准辛伐他汀作用于人体的安全有效剂量为40mg/日，然而实验发现在白癜风患者中若想得到更好的治疗效果，需要剂量远大于40mg/日。但是口服大剂量辛伐他汀会引起肌病及肝损伤等严重副作用，因此该团队正在研发辛伐他汀软膏并进行相关临床试验，期待辛伐他汀的临床研究可以早日为白癜风患者带来福音。

该研究在国际上首次确定辛伐他汀对白癜风黑素细胞的抗氧化保护作用，所做研究在2016年美国皮肤病年会进行大会发言，受到了同行的热议。并且JID审稿人也称该研究为辛伐他汀作为外用药治疗白癜风开辟了新的方向。

该课题工作获得国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目（李春英）、国家自然科学基金重点项目（高天文）等课题资助。

本文原文链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28174051

责任作者简介

李春英，女，主任医师、教授，博士生导师。

现任第四军医大学西京医院皮肤医院副院长，皮肤科副主任，博士研究生导师。教育部“长江学者”特聘教授、国家杰出青年基金获得者、科技部“中青年科技创新领军人才”。自1998年以来从事皮肤科医疗、教学和科研工作，专业特长为色素性疾病、皮肤肿瘤、皮肤病理、皮肤美容、免疫性皮肤病及疑难皮肤病诊治。从事常见皮肤病的临床诊治及研究。现担任美国AACR会员，中华医学会医学美学与美容学分会常务委员，中华医学会皮肤性病学分会青年委员会副主任委员，中国中西医结合学会青年委员会副主任委员，色素病学组委员兼秘书等。担任Cancer research等14家SCI杂志特邀审稿专家，International Journal of Clinical and Experimental Medicine杂志编委，国家教育部基金及国家自然科学基金同行评议专家。

来源：西京皮肤   图文：常毓倩

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